Un médicament qui fonctionne bien en essai clinique peut cacher un danger invisible pendant des années. Ce n’est pas une faille du système : c’est la règle. Les essais cliniques, aussi rigoureux soient-ils, ne recrutent jamais assez de patients pour détecter les effets indésirables rares. Un événement qui touche 1 personne sur 10 000 ? Il disparaît dans les chiffres. C’est là que les signaux de sécurité entrent en jeu.
Qu’est-ce qu’un signal de sécurité ?
Un signal de sécurité, c’est une piste. Pas une preuve. Pas une conclusion. Une alerte. Selon le Conseil international des organisations médicales (CIOMS), c’est « toute information issue d’une ou plusieurs sources qui suggère une nouvelle association potentiellement causale, ou un nouvel aspect d’une association connue, entre un médicament et un événement ou un ensemble d’événements ». En clair : quelque chose d’inattendu qui revient trop souvent pour être ignoré.
Par exemple, un patient prend un nouveau traitement pour le diabète, et deux mois plus tard, il développe une inflammation oculaire rare. Un autre patient fait la même chose. Puis un troisième. Dans un système de signalement spontané, ça ne semble pas grave. Mais quand 50 cas similaires apparaissent dans 12 pays différents, le système se met en mouvement. C’est un signal.
Les signaux ne viennent pas seulement des patients. Ils émergent aussi des données des essais cliniques. Quand un groupe de patients traités avec un nouveau médicament montre un taux de crises cardiaques 2,5 fois plus élevé que le groupe placebo, même si la différence semble petite, les statistiques disent : « Attention ». Ce n’est pas une erreur. C’est une piste à creuser.
Comment les risques se cachent dans les essais cliniques
Les essais cliniques de phase III, ceux qui décident si un médicament sera approuvé, incluent en moyenne entre 1 000 et 5 000 patients. Ils durent quelques mois à deux ans. Les participants sont sélectionnés avec soin : pas de maladies chroniques complexes, pas de prise de plusieurs médicaments en même temps, pas de personnes âgées très fragiles. Ce sont des conditions idéales - mais pas réalistes.
La vraie vie, c’est autre chose. Une femme de 72 ans, hypertendue, diabétique, qui prend 7 médicaments différents. Un homme de 65 ans avec une insuffisance rénale légère. Ceux-là n’étaient pas dans l’essai. Pourtant, ce sont eux qui vont prendre le médicament à grande échelle. Et c’est là que les risques émergent : dans les interactions, dans les combinaisons, dans les corps qui ne correspondent pas au profil idéal.
Le cas du rosiglitazone en 2007 en est un exemple célèbre. Pendant les essais, le risque de crise cardiaque n’était pas clairement identifié. Mais dès que le médicament a été prescrit à des centaines de milliers de patients, les signaux sont apparus dans les bases de données de signalement spontané. Le lien n’était pas évident dans les essais - il a fallu la vie réelle pour le révéler.
Les outils qui détectent les signaux
Les agences de santé n’attendent pas que les patients se plaignent. Elles analysent des millions de rapports chaque année. L’EMA, en Europe, traite plus de 2,5 millions de signalements d’effets indésirables par an dans sa base EudraVigilance. La FDA, aux États-Unis, en gère plus de 30 millions depuis 1968.
Comment font-ils pour trouver une aiguille dans une botte de foin ? Avec des algorithmes. Trois méthodes principales sont utilisées :
- Le rapport de signalement (PRR) : compare la fréquence d’un événement avec un médicament donné à sa fréquence avec d’autres médicaments.
- Le rapport de cotes (ROR) : calcule la probabilité qu’un événement survienne avec ce médicament plutôt qu’avec un autre. Un ROR supérieur à 2 est souvent un premier indicateur.
- L’analyse BCPNN : une méthode plus sophistiquée qui prend en compte la variabilité des données et réduit les faux positifs.
Un signal n’est pas validé avec une seule méthode. Il faut au moins deux méthodes qui convergent, et au moins trois cas rapportés. C’est une règle stricte. Pourquoi ? Parce que 60 à 80 % des signaux détectés par les algorithmes sont des faux positifs. Un patient a une migraine après avoir pris un médicament ? C’est probablement une coïncidence. Mais si 120 patients dans 8 pays ont eu une inflammation oculaire après avoir pris le même traitement, alors c’est une piste sérieuse.
Les pièges du système
Les signaux ne sont pas parfaits. Ils ont des biais. Les événements graves sont signalés 3,2 fois plus souvent que les effets bénins. Les patients qui ont une réaction sévère sont plus enclins à en parler à leur médecin. Ceux qui ont juste une légère nausée ? Ils ne disent rien. Le système est donc biaisé vers les effets graves - ce qui est bon, mais pas complet.
Un autre piège : la sur-évaluation. En 2019, un signal a été déclenché sur le canagliflozine : il semblait qu’il augmente le risque d’amputation des membres inférieurs. Le rapport de cotes était de 3,5. Alarme. Mais l’essai CREDENCE, mené sur 4 400 patients, a montré que le risque réel n’était que de 0,5 %. Le signal était un faux positif. Les algorithmes avaient détecté une corrélation, pas une causalité. La leçon ? Les données doivent être vérifiées par des essais cliniques ciblés, pas seulement par des bases de données.
Et puis il y a les délais. Certains effets indésirables prennent des années à apparaître. L’ostéonécrose de la mâchoire liée aux bisphosphonates a mis 7 ans à être identifiée. Pourquoi ? Parce que les patients prenaient le médicament pendant des années, et les symptômes n’étaient pas immédiats. Les systèmes actuels ne sont pas conçus pour détecter ce genre de risques lents.
Quand un signal devient une action
Un signal ne mène pas toujours à une interdiction. Il peut simplement entraîner une mise à jour de la notice. Mais pour qu’un signal soit pris au sérieux, il doit répondre à quatre critères clés, selon une étude de 2018 analysant 117 signaux :
- Replication : le signal doit apparaître dans plusieurs sources - signalement spontané, littérature scientifique, registres de patients, essais cliniques.
- Plausibilité mécaniste : est-ce que le médicament peut raisonnablement causer cet effet ? Par exemple, un médicament qui affecte la coagulation et qui est associé à des saignements ? Oui, c’est logique.
- Sévérité : 87 % des signaux liés à des événements graves ont conduit à une mise à jour de la notice. Seulement 32 % pour les effets bénins.
- Âge du médicament : les médicaments de moins de 5 ans ont 68 % de chances d’être modifiés. Les plus anciens ? Seulement 29 %. Les nouveaux médicaments sont plus surveillés - et plus susceptibles d’être ajustés.
Le cas du dupilumab en 2018 est un bon exemple. Des signaux d’irritation oculaire ont été signalés en Europe. Les ophthalmologues ont confirmé le lien. La notice a été mise à jour. Les patients ont été informés. Les médecins ont appris à surveiller. Aucune interdiction. Juste une meilleure utilisation.
Les avancées qui changent la donne
En 2023, la FDA a lancé son initiative Sentinel 2.0. Elle utilise les dossiers médicaux électroniques de 300 millions de patients. C’est une révolution. Plutôt que d’attendre que quelqu’un signale un effet indésirable, le système détecte automatiquement des schémas dans les données réelles : un pic de diagnostics de troubles hépatiques chez les patients qui ont pris un nouveau traitement, par exemple.
L’EMA a intégré l’intelligence artificielle dans EudraVigilance en 2022. Le temps de détection d’un signal est passé de 14 jours à 48 heures. Les algorithmes apprennent à distinguer le bruit de la vraie alerte. Et la collaboration internationale s’améliore. Depuis 2022, 87 entreprises pharmaceutiques utilisent des modèles partagés pour l’évaluation des signaux, réduisant les délais de 22 %.
Le plus grand défi à venir ? Les traitements complexes. Les thérapies géniques, les anticorps monoclonaux, les thérapies cellulaires - ils agissent différemment. Leur profil de risque est unique. Les méthodes actuelles, conçues pour les molécules chimiques classiques, ne sont pas toujours adaptées.
Que faire si vous êtes patient ou médecin ?
Si vous êtes patient : signalez tout effet inhabituel, même si vous pensez que c’est banal. Une nausée persistante, une éruption cutanée, une fatigue extrême. Votre signalement peut être le premier indice d’un signal.
Si vous êtes médecin : notez les événements dans les dossiers patients. Demandez des suivis. Ne sous-estimez pas les rapports de patients. Un cas isolé peut être un début. Et surtout, lisez les mises à jour de la notice. Elles ne sont pas là pour vous ennuyer - elles vous protègent, vous et vos patients.
La sécurité des médicaments n’est pas un état. C’est un processus continu. Ce n’est pas parce qu’un médicament est approuvé qu’il est sans risque. C’est parce qu’il est surveillé qu’il reste sûr. Les signaux ne sont pas des échecs du système. Ce sont ses mécanismes de survie.
Quelle est la différence entre un effet indésirable et un signal de sécurité ?
Un effet indésirable est un seul événement rapporté après la prise d’un médicament. Un signal de sécurité, lui, est une tendance observée dans plusieurs rapports - une répétition qui suggère un lien possible. Un effet isolé n’est pas un signal. Un signal, c’est une alerte systématique.
Pourquoi les essais cliniques ne détectent-ils pas tous les risques ?
Les essais cliniques incluent des groupes de patients limités - en moyenne 1 000 à 5 000 personnes - et excluent souvent les personnes âgées, celles avec plusieurs maladies ou qui prennent d’autres médicaments. Les effets rares, ou ceux qui apparaissent après plusieurs mois ou années, ne peuvent pas être détectés dans ce cadre. Ce sont les données du monde réel qui les révèlent.
Les signaux de sécurité sont-ils fiables ?
Ils ne sont pas des preuves définitives, mais ils sont des indicateurs puissants. Environ 60 à 80 % des signaux détectés par les algorithmes sont des faux positifs. C’est pourquoi ils doivent être confirmés par plusieurs sources : données cliniques, littérature, registres. Un signal validé est une piste sérieuse - pas une certitude.
Qu’est-ce qui fait qu’un signal conduit à une mise à jour de la notice ?
Quatre facteurs sont décisifs : la réplication du signal dans plusieurs sources, la plausibilité biologique du lien, la gravité de l’effet, et l’âge du médicament. Les médicaments récents et les effets graves ont plus de chances d’entraîner une modification de la notice.
Les nouvelles technologies comme l’IA améliorent-elles vraiment la détection ?
Oui. L’IA permet de traiter des volumes de données bien plus grands et plus rapidement. L’EMA a réduit le temps de détection d’un signal de 14 jours à 48 heures. Mais l’IA ne remplace pas l’expertise humaine. Elle aide à repérer les pistes, mais ce sont les experts qui décident si un signal est crédible ou non.
